ChatGPT狂飆破壁，AI浪潮再度席卷全球，mRNA技術(shù)也在AI的賦能下迎來了蓬勃發(fā)展。
2023年 5 月2日，斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下簡稱：斯微生物）和百度美國研究院（以下簡稱：百度美研）、俄勒岡州立大學(xué)、羅切斯特大學(xué)合作在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表題為《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》的研究論文。
值得一提的是，鑒于這篇論文對生物醫(yī)學(xué)的極端重要性，Nature雜志決定在正式排版之前先將預(yù)覽版快車道上線 (accelerated article preview)，此前只有極少數(shù) Nature 論文(如AlphaGo和AlphaFold2)獲得了快車道上線。這也是AI應(yīng)用于mRNA領(lǐng)域的首篇CNS主刊論文，不僅具有引領(lǐng)國內(nèi) mRNA 技術(shù)趕超世界水平的重要戰(zhàn)略意義，也極大地促進(jìn)了AI和生命科學(xué)領(lǐng)域相互賦能、融合，為縮短新藥研發(fā)的周期、降低新藥研發(fā)的成本，提高醫(yī)療診斷的準(zhǔn)確性和效率做出積極貢獻(xiàn)。
近年來，人工智能（AI）賦能生物醫(yī)藥領(lǐng)域高質(zhì)量發(fā)展，加速推進(jìn)新藥研發(fā)的進(jìn)程。mRNA疫苗和藥物在疫情中展現(xiàn)了獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢，但mRNA疫苗分子非?！按嗳酢?，穩(wěn)定性低，很容易在細(xì)胞內(nèi)降解，不能持續(xù)編碼抗原。為了解決這個問題，百度美研開發(fā)了專門用于設(shè)計(jì)優(yōu)化 mRNA 序列的高效AI算法LinearDesign，并邀請斯微生物對此算法進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。該算法將自然語言處理領(lǐng)域中的“l(fā)attice parsing”概念拓展到計(jì)算生物領(lǐng)域，能夠迅速設(shè)計(jì)出更穩(wěn)定更有效的mRNA序列。
圖1. LinearDesign算法用于mRNA序列優(yōu)化設(shè)計(jì)原理概覽。以編碼新冠病毒spike蛋白的mRNA為例，LinearDesign基于兩個主要目標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化：提升mRNA序列的密碼子偏好性和提升mRNA分子的穩(wěn)定性。
基于LinearDesign的mRNA序列在穩(wěn)定性、蛋白表達(dá)和免疫原性等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)算法設(shè)計(jì)的基準(zhǔn)序列。計(jì)算機(jī)模擬表明，使用這種新算法僅需11分鐘就能設(shè)計(jì)出最優(yōu)的mRNA序列，理論上可以改善候選mRNA疫苗的穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)。
圖2. LinearDesign算法設(shè)計(jì)的新冠mRNA疫苗的體內(nèi)外驗(yàn)證。通過一系列的體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，LinearDesign設(shè)計(jì)的序列相較于其他設(shè)計(jì)平臺優(yōu)化的序列具有更好的穩(wěn)定性以及蛋白表達(dá)量，同時展現(xiàn)出更優(yōu)的體內(nèi)的抗體滴度以及細(xì)胞免疫水平。
斯微生物完成了這種高效算法在新冠病毒 mRNA 疫苗分子設(shè)計(jì)上的生物學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果顯示，在穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)表達(dá)水平以及免疫原性等多個衡量疫苗的重要指標(biāo)上，通過這種算法設(shè)計(jì)的新冠疫苗序列優(yōu)于傳統(tǒng)方法設(shè)計(jì)的基準(zhǔn)序列；疫苗序列結(jié)合抗體滴度和中和抗體滴度（疫苗保護(hù)力最重要的兩個指標(biāo)）分別是傳統(tǒng)基準(zhǔn)序列的128倍和20 倍。除了新冠 mRNA 疫苗之外，該算法也于水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）疫苗管線上進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明LinearDesign優(yōu)化后的VZV疫苗mRNA序列展現(xiàn)了更高的穩(wěn)定性以及抗原表達(dá)量，同時在小鼠體內(nèi)引起的免疫反應(yīng)水平更高。這兩項(xiàng)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證充分表明了LinearDesign算法在編碼不同蛋白的mRNA序列設(shè)計(jì)上的適用性，為傳染病、腫瘤以及罕見病在內(nèi)的各種 mRNA 疫苗或藥物管線的序列優(yōu)化設(shè)計(jì)提供更優(yōu)的思路。
作為文章的共同通訊作者，斯微生物董事長、CEO李航文博士表示，斯微生物意識到人工智能對于創(chuàng)新藥物和疫苗開發(fā)的重要性，與百度美國研究院基于LinearDesign算法的合作也是作為斯微生物將人工智能算法應(yīng)用到mRNA疫苗設(shè)計(jì)中的典型案例。接下來在新的技術(shù)平臺以及管線上，斯微生物同樣注重人工智能技術(shù)的應(yīng)用，開發(fā)新型環(huán)狀RNA序列設(shè)計(jì)算法以及腫瘤新抗原預(yù)測人工智能算法，加速mRNA疫苗和藥物的開發(fā)。
作為LinearDesign算法的主要發(fā)明人、文章的共同通訊作者，前百度美國研究院杰出科學(xué)家、現(xiàn)俄勒岡州立大學(xué)教授兼coderna.ai創(chuàng)始人黃亮表示，此次與斯微生物的多學(xué)科合作涉及了人工智能、計(jì)算語言學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、分子生物學(xué)、合成生物學(xué)、免疫學(xué)等多個學(xué)科，其中斯微生物對LinearDesign算法的生物學(xué)驗(yàn)證意義非常重大，是這篇文章能成功登上 Nature 的最重要因素。此項(xiàng)合作的意義不僅限于mRNA疫苗，而是對于整個mRNA醫(yī)療的發(fā)展有極大的推動作用。后續(xù)更加期待與斯微生物一起在人工智能算法上有更深入的突破，尤其是環(huán)狀 RNA 序列設(shè)計(jì)和 mRNA藥物的開發(fā)。
參考資料
Nature文章：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06127-z
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